zhongyiwang 发表于 2009-9-2 16:51:40

破解中药“密码”

破解中药“密码”
   《本草纲目》记载了1892种药物,其中植物药有1094种。这些植物里面是什么在发挥药效?本草物质组计划力图揭开这个“李时珍密码”。
   
      梁鑫淼研究中药已有10多年,他对那天的情景仍记忆犹新:一位弥留的老人,家人抱着一线希望,在他嘴边放了长白山的野人参,老人奇迹般地苏醒了。

    身为中科院大连化学物理研究所研究员、华东理工大学特聘教授的梁鑫淼,脑海里从此留下了强烈的疑问:野人参究竟有些什么能起到这样的疗效?里面有哪些有效成分?这些成分能提取吗?

    这样的状况在中药的世界非常普遍,说不清,道不明,却眼见有着不错的疗效。人们无法解释中药好在哪里,其中哪些成分发挥了作用?与此同时,中药不科学的论断此起彼伏。这里有一个很经典的例子:很多国家禁售牛黄解毒片,理由是每片牛黄解毒片含有50mg雄黄。雄黄中的二硫化二砷,遇热分解变成剧毒的三氧化二砷,也就是砒霜。谁愿意因为“去火”而慢性中毒?“中药所含的化学成分非常复杂,无法用西药的那套理论来研究和解释,但在西方人看来,如果不能准确告诉他,用动物和植物作为中药其有效成分的确切分子式,他只会把中药看作一种巫术。”南京紫金医院中医师邹伟俊说。

    “如果用现代成分分析、提取中药有效成分,情况应会有所改观。”2007年底,梁鑫淼提出了“本草物质组计划”——采用系统论、整体观的方法来研究、提取中药中的有效成分,并建立资源库。

    中药有效成分及有效群体,是几千年来传统中药治疗疾病的物质基础。但由于植物体内成分极为复杂,现在还无法全部提取出中药的有效成分。目前的研究一般认为纤维素、叶绿素、树胶、鞣质及无机盐等为无效成分,有效成分有生物碱、黄酮类、有机酸、氨基酸、香豆素等。提取分离有效成分及有效群体有利于降低原药物毒性、提高药物疗效、改进剂型、控制生产质量、进行化学合成或结构改造,对探索中草药治病的原理等方面都有重要意义。

    但中药有效成分的分析和提取一直以来备受诟病,其中很重要的一条就是缺乏整体观、系统论。“事实上,现代生物学并不缺乏整体观,只是根据目前的现状,要想对中药分析、提取进行可控制的整体研究,还有很多困难需要克服。”中科院大连化学物理研究所博士张秀莉说。“中药是一个复杂分子体系,复杂性在于从大分子到小分子,从水溶性成分到脂溶性成分,从无机物到有机物,不同性质的成分数量多、结构差异大。一瓶红花油至少由1 万种化合物组成,我们知道的只有100种。中药是一个复杂的黑箱体系,太多秘密有待我们开发。” 张秀莉补充解释道。

    现在,“本草物质组计划”就对着复杂的黑箱体系进行探究,希望在中药研究上能有所创新、突破。和其他普通意义上的提取中药有效成分不同,“草本物质组计划”采用系统论、整体观的方法来研究、提取中药有效成分。以组分为切入点,通过标准组分的化学表征和生物学表征,选取30个方剂和300种药材进行研究,建立一个包含12万个标准组分和3万个化合物的物质资源库。“国际科学界面对320亿个碱基对的人体,还是制定了庞大的人类基因组计划。中国人为什么不能用成分学来研究中药呢?不管中药多复杂,总复杂不过人体吧。”梁鑫淼对“草本物质组计划”信心十足。

    目前,“本草物质组计划”项目组根据临床有效性从心血管、抗癌、清热解毒三方面选择了50味中药进行中药成分研究。川芎是其中之一。

    川芎是活血方面常用药,中医认为它性温、味辛,有活血行气、去风止痛的功能。此外川芎还能扩张头部毛细血管,促进血液循环,增加头发营养。另据日本研究人员研究,川芎能防止粉刺和各种斑疾的产生,并能使面部皮肤增白而润滑光泽。

    提取川芎中有效成分,“本草物质组计划”用的是溶剂提取法中最原始的水解法。溶剂提取法是根据中药中各化学成分的溶解性能,选用对有效成分溶解度大而对其他成分溶解度小的溶剂,用适当的方法将有效成分尽可能完全地从药材组织中溶解出来。其基本原理是在渗透、扩散作用下,溶剂渗透入药材组织细胞内部,溶解可溶性物质,形成细胞内外溶质的浓度差而产生渗透压,在渗透压的作用下,细胞外的溶剂不断进入药材组织中,溶解可溶性成分,细胞内的浓溶液不断向外扩散,如此反复,直至细胞内外溶液浓度达到动态平衡即完成一次提取。滤出此溶液,再加入新溶剂,使细胞内外产生新的浓度差,提取可继续进行,直至所需成分全部或大部分溶出。

    水是强极性溶剂,对药材组织的穿透力大,中药中某些亲水性成分如糖类、蛋白质、氨基酸、鞣质、有机酸盐、生物碱盐以及大多数苷类、无机盐等,都可以水为提取溶剂。

    “毕竟中药水解的方法用了几千年,中国药典1990年版和卫生部《药品标准》中药成方制剂1~9册,共收载中成药1945种,其中采用热水浸提工艺的多达826种,占总数的42.46%。项目组涉及到的所有草药几乎都是用这种方法进行分析提取的,当然对于特别的药物,也会使用别的方法。”

    拿其中的川芎举例来说,“本草物质组”买到100kg川芎,用水提法制成干粉。“具体说,就是川芎放入不锈钢容器中煮沸,每次煮2小时,共煮2次。然后将煎煮水溶液喷雾干燥。这样能有效保持有效成分,又能将杂质从水中去除。”经过水解法处理后的川芎剩下80kg,制成干粉,并分成小份真空包装、打上标记,放入物质资源库中。以后就可以根据需要,随时从物质资源库中把川芎拿出来研究。

    依据张秀莉的介绍,成分提取的方法很多,如半仿生提取法、超声提取法、生物酶解提取法等等。而目前极其稀缺的中药重楼多利用分光光度计、高效液相色谱仪和等离子光谱仪来进行研究、提取。已有研究对重楼根茎的化学成分薯蓣皂苷元、黄酮、19种游离氨基酸、微量元素进行了分析。结果显示,薯蓣皂苷元含量为0.62%,黄酮含量为0.0628%,总游离氨基酸含量为0.33%,微量元素中钙为0.77%,镁为0.20%,钾为0.98%,铁为0.20%,锌为44.8mg/kg,磷为746mg/kg。其中,薯蓣皂苷元是主要的活性成分。

    “尽管在中药有效成分的提取上,已经取得了很大的进展,但‘本草物质组计划’还有很多事情要做。比如可以通过分离提纯等方式把川芎分解得越来越细,直到做出单一的化合物。目前,要做出单一的化合物还很困难,时间和技术上都有一定的问题。现在要两年完成10万个样品,工作压力很大。”张秀莉说。

    “本草计划物质组”要建一个中药资源库,去和生物方面结合。在建立资源库的过程中,提取浓缩,变成样品,每一步的通量和标准化都很重要。张秀莉口中的通量,就是每天能够做出多少个样品。“从技术层面上,2年完成10万个样本问题不大,现在实验室基本能保持每天300个样品制品。”

    除此以外,张秀莉还提到标准化问题。标准化,也就是重复性。在制作样品、建立资源库的时候要求在制备技术上重复性很好,这样有利于生物筛选对接。

    “但天然产物特别复杂。从中药材到样品,大约分为4~5步,每一步都要特别小心,越到后面的步骤越要小心。我们在做样品的时候发现,在高温长时间煎煮的情况下,中药里的不稳定化合物会很活跃。并且,中药有个很奇怪的特点,在混合的情况下,加热到100℃问题不大,但到最后一步,对周围环境就特别敏感。”

    也就是说,样品在前面提取过程处理几千几百个化合物时,反而比较稳定,到了后来真的变纯的时候,对某些条件就变得更加敏感。“正因为此,我们要建单一成分的化合物库,速度特别慢。所以,我们做的过程中会做成组分,得出组分的表征比较容易。不能因为没法立刻提取出稳定的单一化合物而放慢研究的脚步,也不能因为反对中药的整体观,对中药的不了解而放弃建立资源库。在建立基因库之前,人们对基因、人体也认识不足,但在建立基因库的过程中,人们对于身体的了解突飞猛进。”张秀莉说。

    目前,“草本物质计划组”进展顺利,如果真能有效提取出中药的有效成分,并且编制成草本成分资源库,那接下来的一切是多么的美妙——你想查看一下川芎,以前只知道川芎有活血行气、去风止痛的功能。但为什么能活血行气、去风止痛,谁也说不清楚。以后只要查看一下本草成分资源库,一目了然,哪个成分活血,哪个成分去痛,哪个成分能让头皮更健康。
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